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अधिक दुर्लभ आनुवंशिक रोगों के लिए वैयक्तिकृत आरएनए दवाएं जल्द ही उपलब्ध हो सकती हैं


तीन साल पहले, न्यूरोलॉजिस्ट टिम यू ने अमेरिकन सोसाइटी ऑफ ह्यूमन जेनेटिक्स (एएसएचजी) की वार्षिक बैठक में सहयोगियों को इस खबर से चौंका दिया था कि सिर्फ 10 महीनों में, बोस्टन चिल्ड्रन हॉस्पिटल में उनकी टीम ने एक दवा विकसित, परीक्षण और प्रशासित अद्वितीय अनुवांशिक उत्परिवर्तन के अनुरूप एक 7 वर्षीय लड़की की घातक मस्तिष्क रोग का कारण बनता है। मिलासेन (लड़की के लिए नामित, मिला) की कहानी ने आरएनए के छोटे स्ट्रैंड्स से बने ऐसे और अधिक व्यक्तिगत उपचारों की उम्मीद जगाई, जिन्हें एंटीसेन्स ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स (एएसओ) के रूप में जाना जाता है, जो एक जीन की खामियों को दूर कर सकते हैं।

पिछले महीने ऑनलाइन आयोजित इस साल की एएसएचजी बैठक में, यू ने एक गंभीर अपडेट साझा किया: मिला की इस साल की शुरुआत में मृत्यु हो गई-दुखद सबूत है कि न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों के लिए, “जल्दी हस्तक्षेप करना महत्वपूर्ण है,” उन्होंने एक सत्र में बताया।

लेकिन यू का समूह और अन्य अब अनुकूलित एएसओ दृष्टिकोण का विस्तार कर रहे हैं, जिसे “एन ऑफ 1” के रूप में जाना जाता है क्योंकि दवा सिर्फ एक या कुछ रोगियों के लिए डिज़ाइन की गई है। बीस्पोक आरएनए को मुफ्त में उपलब्ध कराने के लिए एक फाउंडेशन का गठन किया गया है। यूएस फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफडीए) व्यक्तिगत उपचार के परिणामों के परीक्षण, निर्माण और निगरानी के लिए मार्गदर्शन विकसित कर रहा है। और एएसएचजी की बैठक में, यू ने मिला के परिणाम को एक और युवा लड़की की अधिक आशावादी कहानी के साथ संतुलित किया, जिसे एक कस्टम एएसओ दिया गया था और उसने अभी के लिए अपनी बीमारी को स्थिर होते देखा है।

आनुवंशिक रोग के लिए उपचार विकसित करना अक्सर एक बहुवर्षीय खोज होती है। लेकिन मिला के जीनोम को सीक्वेंस करने के बाद, यू की टीम ने महसूस किया कि उसके पास जीन नामक जीन में डीएनए का एक अतिरिक्त खिंचाव है CLN7 जिसने जीन से बने मैसेंजर आरएनए, या प्रोटीन-निर्माण निर्देशों को बाधित कर दिया। यू ने महसूस किया कि इसे संभावित रूप से एक एएसओ को जल्दी से संश्लेषित करके दूर किया जा सकता है जो एक परिपक्व एमआरएनए में प्रसंस्करण के दौरान आरएनए से चिपक जाएगा, त्रुटि को छुपाएगा ताकि मिला की कोशिकाएं प्रोटीन को सही तरीके से बना सकें।

यू की टीम ने जीवन के लिए खतरनाक स्थितियों के लिए अनुकंपा उपयोग प्रोटोकॉल के तहत विषाक्त परीक्षण और एफडीए अनुमोदन के माध्यम से मिलासेन प्राप्त करने के लिए दौड़ लगाई। मिला पहले से ही अंधी थी और 2018 की शुरुआत में जब पहली बार उसकी रीढ़ की हड्डी में दवा का इंजेक्शन लगाया गया था, तो वह बिना मदद के चल नहीं सकती थी। हालांकि इससे उसे मदद मिली- उसे कम दौरे पड़े और कुछ मांसपेशियों की ताकत वापस आ गई- उसकी हालत अंततः खराब हो गई। लेकिन उसकी कहानी ने कई और परिवारों को यू से मदद लेने के लिए प्रेरित किया, जो अनुमान लगाता है कि विरासत में मिली बीमारियों वाले 10% से 15% लोगों में मिला के समान आनुवंशिक त्रुटि होती है, जिसे दोष से मेल खाने के लिए अनुकूलित एएसओ के साथ इलाज किया जा सकता है।

उनमें से इपेक कुज़ू भी थे, जिनका जन्म मार्च 2017 में गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया (एटी) के साथ हुआ था, जो एक डीएनए मरम्मत जीन में दोष के कारण होने वाली एक न्यूरोडीजेनेरेटिव स्थिति है। इपेक एक अनुरूप एएसओ के रीढ़ की हड्डी में संक्रमण प्राप्त करना शुरू कर दिया जनवरी 2020 में, जब उसके पास केवल हल्के लक्षण थे, जैसे कि भाषण में देरी। लगभग 2 साल बाद, इपेक को अपनी समस्याओं में कोई कमी नहीं आई है। हालांकि, ए-टी के अधिक गंभीर लक्षण 5 साल की उम्र तक प्रकट नहीं होते हैं। “अभी भी सफलता की घोषणा करना जल्दबाजी होगी,” यू ने बैठक में कहा।

इपेक के पिता, मेहमत कुज़ू, यथार्थवादी हैं: यदि इपेक को 9 या 10 वर्ष की सामान्य आयु के बजाय, अपने दिवंगत किशोरावस्था तक व्हीलचेयर की आवश्यकता नहीं है, तो “यह एक बहुत बड़ा अंतर होगा,” वे कहते हैं। अन्य बच्चों को भी लाभ हो सकता है। यू चार एटी बच्चों के साथ आईपेक के समान उत्परिवर्तन के साथ आया है। उन्होंने अपनी ऑनलाइन बातचीत में कहा, “इन दवाओं को व्यक्तिगत रूप से बुलाकर हम एक गलत नाम के दोषी हैं।”

इसी तरह, 2019 में बायोटेक कंपनी Ionis Pharmaceuticals ने 26 वर्षीय Jaci Hermstad को देने के लिए नियामक कदम उठाए एक कस्टम एएसओ एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस) के उसके दुर्लभ विरासत में मिले प्रारंभिक-शुरुआत रूप के लिए। इलाज शुरू होने पर गंभीर रूप से बीमार, मई 2020 में उसकी मृत्यु हो गई। हालांकि, समान उत्परिवर्तन वाले 10 अन्य एएलएस रोगियों ने एएसओ, जैसिफुसेन पर शुरुआत की है, और कुछ में नैदानिक ​​सुधार के संकेत मिले हैं, कोलंबिया विश्वविद्यालय के न्यूरोलॉजिस्ट नील श्नाइडर कहते हैं, जो इनके साथ काम करते हैं। कंपनी।

Ionis ने प्लेसबो की तुलना में jacifusen का परीक्षण करने के लिए अप्रैल में 64-रोगी नैदानिक ​​​​परीक्षण शुरू किया। अन्य रोगियों के लिए एक कस्टम एएसओ के उपयोग का विस्तार करने से जानवरों में अणु के सुरक्षा परीक्षण की चौंका देने वाली लागत को चुकाने में मदद मिलती है – आमतौर पर $ 1 मिलियन से अधिक।

गैर-प्रगतिशील आनुवंशिक विकारों के लिए कस्टम ASO के साथ प्रारंभिक उपचार कम महत्वपूर्ण हो सकता है। रश यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर न्यूरोलॉजिस्ट एलिजाबेथ बेरी-क्रेविस एंजेलमैन सिंड्रोम के लिए एएसओ परीक्षण का नेतृत्व करते हैं, जिसमें बच्चे बौद्धिक अक्षमता विकसित करते हैं। दवा एक प्रोटीन के लिए एमआरएनए को बांधती है जो जीन की पैतृक प्रति को बंद कर देती है जिसे कहा जाता है यूबीई3ए इसलिए जीन सक्रिय हो जाता है और माँ के संस्करण के साथ समस्याओं के लिए तैयार हो जाता है।

उन्होंने एएसएचजी की बैठक में कहा कि सभी पांच प्रतिभागियों में, उनकी टीम ने नए शब्दों को हासिल करने और बेहतर नींद लेने सहित कई महत्वपूर्ण बदलाव देखे। हालाँकि छोटे बच्चों में अधिक सुधार हुआ, लेकिन किशोरों ने भी लाभ कमाया। बेरी-क्रैविस ने कहा, “न्यूरॉन्स अभी भी वहीं हैं, वे अभी ठीक से वायर्ड नहीं हैं।”

परीक्षण 1 साल पहले रुका था क्योंकि इंजेक्शन स्थल के आसपास सूजन ने रोगियों में अस्थायी पैर की कमजोरी का कारण बना, लेकिन यह संयुक्त राज्य के बाहर कम दवा की खुराक के साथ फिर से शुरू हो गया है। एएसएचजी की बैठक में सेवानिवृत्त आयनिस के सीईओ स्टेनली क्रुक ने आगाह किया कि इस तरह के दुष्प्रभाव रीढ़ की हड्डी में एएसओ के वितरण के साथ एक संभावित बाधा हैं।

फिर भी, जनवरी 2020 में उन्होंने “अल्ट्रारेयर” रोग उत्परिवर्तन के लिए अनुरूप ASO में तेजी लाने के लिए n-Lorem Foundation का निर्माण किया – जिसे 30 से अधिक लोगों द्वारा साझा नहीं किया गया था, अधिकांश दवा कंपनियों में रुचि रखने के लिए बहुत कम। यह 35 से अधिक परिवारों के साथ काम कर रहा है और अगले साल की शुरुआत में असामान्य उत्परिवर्तन के कारण होने वाले विकास संबंधी विकार वाले पहले रोगी का इलाज करने की उम्मीद करता है।

कई देशों में शैक्षणिक समूह भी अनुकूलित एएसओ पर काम कर रहे हैं। यू चेतावनी देते हैं कि जैसे-जैसे शोधकर्ता अधिक n-of-1 ASO उपचारों के साथ आगे बढ़ते हैं, उन्हें “उम्मीदों को बहुत तेज़ी से बढ़ाने से बचना चाहिए।” लेकिन भले ही परिणाम अनिश्चित हो, जोखिम लेने लायक है, मेहमत कुजू कहते हैं। अपनी बेटी इपेक की बीमारी के साथ, “अगर कुछ नहीं किया गया, तो हम जानते हैं कि क्या होगा।”



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