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अध्ययन डिम्बग्रंथि के कैंसर के लिए नए चिकित्सीय दृष्टिकोण के लिए एक खिड़की खोलता है



लुडविग कैंसर अनुसंधान अध्ययन ने एक सेलुलर बातचीत का खुलासा किया है जो डिम्बग्रंथि ट्यूमर को नष्ट करने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली के साइटोटोक्सिक टी लिम्फोसाइटों की क्षमता के लिए आवश्यक है और दिखाया गया है कि इसकी सगाई निर्धारित करने में मदद कर सकती है की प्रभावकारिता विभिन्न प्रकार के कैंसर में चेकपॉइंट नाकाबंदी इम्यूनोथेरेपी।

लुडविग लॉज़ेन के निदेशक जॉर्ज कूकोस के नेतृत्व में अध्ययन और . के वर्तमान अंक में प्रकाशित हुआ कैंसर सेल, वर्णन करता है कि कैसे घुसपैठ करने वाले टी लिम्फोसाइट्स (टीआईएल) जो कैंसर कोशिकाओं को मारने में सक्षम हैं, डिम्बग्रंथि ट्यूमर के भीतर आइलेट्स में रहते हैं। इन आइलेट्स में अतिरिक्त रूप से प्रतिरक्षा कोशिकाएं होती हैं जिन्हें एंटीजन प्रेजेंटिंग सेल (APCs) के रूप में जाना जाता है। कौकोस और उनकी टीम सेल संस्कृति और माउस प्रयोगों में दिखाती है कि एपीसी, जो टीआईएल को कैंसर कोशिकाओं तक सीधे मदद करती है और उनकी गतिविधि का समर्थन करती है, टीआईएल पर सीडी 28 के रूप में जाना जाने वाला प्रोटीन उत्तेजित करती है ताकि उनकी कार्यक्षमता को बढ़ावा दिया जा सके और बनाए रखा जा सके। जब एंटी-पीडी-1 चेकपॉइंट नाकाबंदी एंटीबॉडी के साथ इलाज किया जाता है-; जो टीआईएल फ़ंक्शन पर लगाए गए ब्रेक को अलग करता है-; यह वह इंटरैक्शन है जो ट्यूमर कोशिकाओं को नष्ट करने के लिए टीआईएल को “लाइसेंस” देता है।

“यह जानना कि टीआईएल को ट्यूमर पर एक प्रतिरक्षा हमले को बनाए रखने की आवश्यकता है और जो उन्हें उस स्थिति में लाता है वह डिम्बग्रंथि के कैंसर के लिए नए चिकित्सीय दृष्टिकोण के साथ-साथ कई अन्य कैंसर प्रकारों के लिए एक खिड़की खोलता है, जिन्होंने लंबे समय से इम्यूनोथेरेपी का विरोध किया है,” कूकोस ने कहा।

2003 में कुकोस के नेतृत्व में एक अध्ययन ने पहली बार बताया कि सबसे अधिक टीआईएल के साथ घुसपैठ किए गए डिम्बग्रंथि के कैंसर रोगियों के लिए सबसे लंबे समय तक जीवित रहने के समय से जुड़े हैं। फिर भी, अधिकांश अन्य लोगों की तरह, कैंसर भी PD-1 चेकपॉइंट नाकाबंदी इम्यूनोथेरेपी के लिए अपेक्षाकृत प्रतिरोधी साबित हुआ है।

इस घटना की खोज करते हुए, कूकोस और उनकी टीम ने उच्च ग्रेड सीरस डिम्बग्रंथि के कैंसर (एचजीएसओसी) के नमूनों से टीआईएल की रूपरेखा तैयार की, जो बीमारी का सबसे आम और आक्रामक रूप है। उन्होंने पाया कि सबसे प्रभावी एंटी-ट्यूमर टीआईएल ट्यूमर के भीतर आइलेट्स में थे, उनकी परिधि में नहीं। इन ट्यूमर में टीआईएल, वे दिखाते हैं, राज्यों के एक स्पेक्ट्रम में मौजूद हैं- सक्रिय और हमले के लिए तैयार से लेकर थकावट की विभिन्न डिग्री तक, स्थायी अक्षमता की स्थिति।

माइक्रोस्कोपी और आणविक विश्लेषण से पता चला है कि ट्यूमर पर हमला करने में सक्षम टीआईएल आइलेट्स के भीतर दो-तरफा सहयोग में संलग्न हैं- कैंसर को शामिल करना एंटीजन एक तरफ उनके विशेष रिसेप्टर्स के साथ, और दूसरी तरफ एपीसी जैसे डेंड्राइटिक सेल और मैक्रोफेज।

हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि टीआईएल की उपस्थिति, विशेष रूप से ट्यूमर आइलेट्स के भीतर, लंबे समय से डिम्बग्रंथि के कैंसर के रोगियों के लिए बेहतर रोग का निदान क्यों है। इसके अलावा, वे दिखाते हैं कि एपीसी द्वारा टी कोशिकाओं की सीडी 28 सह-उत्तेजना लिम्फ नोड्स का एक विशेष मामला नहीं है, बल्कि ट्यूमर के दिल में भी होता है, ट्यूमर आइलेट्स के भीतर, जहां टी कोशिकाएं विनाश के लिए ट्यूमर कोशिकाओं को संलग्न करती हैं। हम मानते हैं कि यह बातचीत सफल प्रतिरक्षा हमले को बनाए रखने के लिए महत्वपूर्ण है और मानव ट्यूमर में पहली बार दिखाता है कि सफल टी कोशिकाएं अकेले नहीं हैं, बल्कि मायलोइड निचे द्वारा समर्थित हैं।”

जॉर्ज कूकोस, लुडविग लॉज़ेन निदेशक

शोधकर्ताओं ने आगे पाया कि सबसे सक्षम टीआईएल भी पीडी-1 अणु को व्यक्त करते हैं, जो उनकी ट्यूमर-लक्षित गतिविधि पर ब्रेक लगाता है। उस ब्रेक को एंटी-पीडी-1 चेकपॉइंट नाकाबंदी से हटा दिया गया है। लेकिन इस तरह के उपचार के बाद टीआईएल हमले की क्रूरता और स्थायित्व एपीसी के साथ उनके जुड़ाव पर बहुत अधिक निर्भर है।

अध्ययनों से पता चला है कि एपीसी सीडी28 को जोड़कर इन आइलेट्स में टीआईएल को सक्रिय करते हैं। वास्तव में, टीआईएल को सक्रिय करने के लिए पीडी -1 नाकाबंदी की क्षमता सीडी 28 के माध्यम से उनके समवर्ती सह-उत्तेजना पर निर्भर करती है।

इन निष्कर्षों की डिम्बग्रंथि के कैंसर से परे प्रासंगिकता हो सकती है। शोधकर्ता डिम्बग्रंथि ट्यूमर में प्रभावी टीआईएल सक्रियण से जुड़े जीन अभिव्यक्ति के हस्ताक्षर की पहचान करते हैं और दिखाते हैं कि यह कैंसर से भी जुड़ा हुआ है जिसे पीडी -1 इम्यूनोथेरेपी के प्रति अधिक प्रतिक्रियाशील माना जाता है, जैसे कि मेलेनोमा और नॉन-स्मॉल-सेल लंग कैंसर। इसके विपरीत, ट्यूमर में हस्ताक्षर कम आम हैं जो इस चिकित्सा के लिए अनुत्तरदायी हैं, जैसे कि कोलन कैंसर। इसके अलावा, ट्यूमर में एपीसी सक्रियण के प्रतिबिंबित एक अलग जीन हस्ताक्षर विभिन्न प्रकार के ट्यूमर प्रकारों में चेकपॉइंट नाकाबंदी के लिए सकारात्मक प्रतिक्रियाओं से जुड़ा हुआ है।

कौकोस और उनके सहयोगियों ने यह भी पाया कि एंटी-सीटीएलए -4 इम्यूनोथेरेपी, जो टी कोशिकाओं पर एक अलग ब्रेक को लक्षित करती है, टीआईएल पर सीडी 28 की उत्तेजना की अनुमति देकर एंटी-पीडी 1 इम्यूनोथेरेपी को बढ़ाती है। इस खोज को एक कदम और आगे बढ़ाते हुए, उन्होंने दिखाया कि एपीसी के एक उत्तेजक, जिसे सीडी 40 एल के रूप में जाना जाता है, को एंटी-पीडी -1 और एंटी-सीटीएलए -4 नाकाबंदी के संयोजन में सेल संस्कृतियों में अनुत्तरदायी टीआईएल की ट्यूमर-विरोधी गतिविधि को बहाल किया।

डिम्बग्रंथि ट्यूमर के साथ प्रत्यारोपित चूहों पर अध्ययन में इस दृष्टिकोण का परीक्षण करते हुए, शोधकर्ताओं ने दिखाया कि तीन उपचारों के संयोजन के परिणामस्वरूप माउस मॉडल में एकल या दोहरी चिकित्सा की तुलना में बेहतर ट्यूमर नियंत्रण हुआ।

चूंकि इस अध्ययन में जांच की गई चिकित्सा पहले से ही व्यापक उपयोग में है या नैदानिक ​​विकास में है, इस अध्ययन के निष्कर्षों को अपेक्षाकृत जल्दी नैदानिक ​​मूल्यांकन के अधीन किया जा सकता है।

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