विशेषज्ञ डाइलेटेड कार्डियोमायोपैथी के पैथोमैकेनिस्म में अंतर्दृष्टि प्राप्त करते हैं

टिटिन एक “टाइटैनिकली लार्ज” प्रोटीन है – मानव शरीर में सबसे बड़ा – जो हृदय सहित हमारी मांसपेशियों के लोचदार आंदोलनों को सक्षम बनाता है। टाइटिन जीन में उत्परिवर्तन (टीटीएन) जो इस कार्य को बिगाड़ते हैं, हृदय की मांसपेशियों की बीमारी का सबसे आम कारण है जिसे डाइलेटेड कार्डियोमायोपैथी (डीसीएम) के रूप में जाना जाता है, जो एक कमजोर पंप फ़ंक्शन की विशेषता है। हालांकि, यह ज्ञात नहीं था कि टीटीएन उत्परिवर्तन रोग का कारण क्यों बनते हैं, यानी डीसीएम के अंतर्गत कौन से रोग तंत्र होते हैं। मुंस्टर विश्वविद्यालय में फिजियोलॉजी II संस्थान के निदेशक प्रोफेसर वोल्फगैंग लिंके की अध्यक्षता में विशेषज्ञों की एक टीम ने टीटीएन उत्परिवर्तन के कारण डीसीएम के रोगविज्ञान में आधारभूत अंतर्दृष्टि प्राप्त की है, जिसे अब पत्रिका में प्रकाशित किया गया है। विज्ञान अनुवाद चिकित्सा.

DCM के कई कारण हो सकते हैं लेकिन सबसे अधिक बार होने वाला एक विशेष प्रकार का होता है टीटीएन उत्परिवर्तन कहा जाता है। ऐसे रोगियों में टीटीएन-ट्रंकिंग वैरिएंट या TTNtv, दो में से एक टीटीएन एलील्स को छोटा कर दिया जाता है, जबकि अन्य एलील आमतौर पर स्वस्थ होते हैं।”

वोल्फगैंग लिंके, प्रोजेक्ट लीडर

हालांकि टीटीएनटीवी को लगभग एक दशक से डीसीएम का कारण माना जाता है, लेकिन अब तक इस बीमारी के प्रमुख रोगविज्ञानियों को उजागर करने में लग गया है, “इस विषय पर लगभग छह साल के गहन शोध में आसानी से”, वोल्फगैंग लिंके कहते हैं।

बैड ओयनहाउज़ेन में हार्ट एंड डायबिटीज़ सेंटर के साथ सहयोग करते हुए, टीम ने मानव DCM दिलों में विफल होने वाले एंडस्टेज से 100 से अधिक ऊतक नमूनों का अध्ययन किया और टीटीएनटीवी के साथ लगभग 20% की खोज की। सामान्य टाइटिन प्रोटीन की सामग्री को मापकर, वैज्ञानिकों ने पाया कि टीटीएनटीवी वाले रोगी के दिल में टीटीएनटीवी के बिना डीसीएम दिलों और अंग दाताओं के गैर-दिल दोनों की तुलना में कम सामान्य टाइटिन होता है। सामान्य टाइटिन प्रोटीन के नुकसान ने टीटीएनटीवी-डीसीएम दिलों की सिकुड़ी हुई सिकुड़न शक्ति की व्याख्या करते हुए, सिकुड़ा इकाइयों की संख्या में कमी का कारण बना। “हालांकि स्वस्थ टीटीएन एलील सामान्य से भी अधिक सामान्य टाइटिन का उत्पादन करता है, यह दूसरे स्वस्थ एलील की कमी की भरपाई नहीं कर सकता है,” वोल्फगैंग लिंके बताते हैं।

पहली बार, टीम यह भी प्रदर्शित करने में सक्षम थी कि टीटीएनटीवी रोगी के दिल में कटे हुए टाइटिन प्रोटीन होते हैं। वोल्फगैंग लिंके कहते हैं: “हमने दिखाया कि ये काटे गए प्रोटीन बेकार हैं, क्योंकि वे हृदय की मांसपेशियों की कोशिकाओं की सिकुड़ा इकाइयों में शामिल नहीं हैं।” इसके बजाय, काटे गए प्रोटीन को इंट्रासेल्युलर ब्लॉब्स या समुच्चय में एकत्र किया जाता है। “जैसे अल्जाइमर जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में, ये एकत्रित प्रोटीन विषाक्त हो सकते हैं।” उपयुक्त रूप से, शोध दल ने यह भी पाया कि टीटीएनटीवी-डीसीएम वाले रोगियों की हृदय की मांसपेशियों की कोशिकाओं में इंट्रासेल्युलर प्रोटीन गुणवत्ता-नियंत्रण प्रणाली की समस्या है, जो आमतौर पर दोषपूर्ण या वृद्ध प्रोटीन को “साफ” करती है। यह प्रणाली बड़ी मात्रा में काटे गए टाइटिन प्रोटीन से अभिभूत प्रतीत होती है, और इसलिए ठीक से काम नहीं करती है।

वोल्फगैंग लिंके आश्वस्त हैं कि “अध्ययन इस क्षेत्र में नई जमीन को तोड़ता है”। पैथोमेकेनिज्म को स्पष्ट करने के अलावा, उनकी टीम ने प्रभावित रोगियों के लिए संभावित उपचार रणनीतियों का भी सुझाव दिया। यह अंत करने के लिए, उन्होंने TTNtv रोगी ऊतक से प्राप्त मानव हृदय की मांसपेशी कोशिका संस्कृतियों का उपयोग स्टेम कोशिकाओं में पुन: क्रमादेशित किया। “गॉटिंगेन में हमारे सहयोगियों की मदद से, हम दिखा सकते हैं कि टीटीएनटीवी के साथ सुसंस्कृत कोशिकाओं ने टीटीएनटीवी रोगी के दिल के समान पैथोमेकेनिज्म प्रदर्शित किया, और प्रोटीन गुणवत्ता-नियंत्रण प्रणाली के अवरोध ने स्थिति को खराब कर दिया। महत्वपूर्ण रूप से, सेल संस्कृतियों के साथ एक TTNtv ने स्वस्थ नियंत्रणों की तुलना में कम सिकुड़ा बल विकसित किया लेकिन CRISPR-Cas9 का उपयोग करके जीन संपादन ने उत्परिवर्तन की मरम्मत की और सिकुड़ा हुआ बल को बचाया। हालांकि रोगियों में इस रूप में आनुवंशिक संपादन अभी तक संभव नहीं है, हमारे अध्ययन से पता चलता है कि रोगी, सिद्धांत रूप में, इसका उपयोग करके ठीक हो सकते हैं। दृष्टिकोण”, वोल्फगैंग लिंके बताते हैं।

अध्ययन को मुन्स्टर यूनिवर्सिटी अस्पताल में कार्डियोलॉजी विभाग, बैड ओयनहौसेन में हार्ट एंड डायबिटीज सेंटर और गॉटिंगेन यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर के साथ घनिष्ठ सहयोग में तैयार किया गया था, जहां लिंके अतिथि प्रोफेसरशिप रखते हैं। काम को मुंस्टर (IZKF और MedK), जर्मन रिसर्च फाउंडेशन (सहयोगी अनुसंधान केंद्र 1002) और जर्मन सेंटर फॉर कार्डियोवास्कुलर रिसर्च (ड्यूश ज़ेंट्रम फर हर्ज़-क्रेइस्लॉफ़ोर्सचुंग) में मेडिसिन के संकाय की दो फंडिंग लाइनों द्वारा समर्थित किया गया था।