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व्यापक एंटीवायरल गतिविधि के साथ COVID-19 ड्रग उम्मीदवार


वैज्ञानिकों ने खुलासा किया है कि सात कोरोनावाइरस इंसानों को संक्रमित कर सकता है। कुछ मानव कोरोनविर्यूज़ (HCoV) जो सामान्य सर्दी का कारण बनते हैं, वे हैं HCoV-229E, -NL63, -OC43, और -HKU1। अन्य सदस्य जिन्होंने उच्च मृत्यु दर के साथ महामारी पैदा की है, वे हैं गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम कोरोनावायरस (SARS-CoV) और मध्य पूर्व श्वसन सिंड्रोम (MERS-CoV)। वर्तमान में, चल रहे कोरोनावायरस रोग 2019 (COVID-19) महामारी कोरोनावायरस परिवार के एक अन्य सदस्य, अर्थात् गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम कोरोनावायरस 2 (SARS-CoV-2) के कारण हुई है।

अध्ययन: ब्रिलासिडिन, एक COVID-19 ड्रग कैंडिडेट, वायरस और मेजबान सेल दोनों को लक्षित करके मानव कोरोनविर्यूज़ OC43, 229E और NL63 के खिलाफ व्यापक स्पेक्ट्रम एंटीवायरल गतिविधि प्रदर्शित करता है।. छवि क्रेडिट: एसडीकोरेट / शटरस्टॉक

पृष्ठभूमि

कोरोनवीरस में, MERS-CoV, SARS-CoV- और SARS-CoV-2 तीन अत्यधिक रोगजनक मानव कोरोनावायरस हैं। वर्तमान में, SARS-CoV-2 ने लगभग 250 मिलियन व्यक्तियों को संक्रमित किया है और दुनिया भर में पाँच मिलियन से अधिक लोगों के जीवन का दावा किया है। कई COVID-19 टीकों को वैश्विक नियामक निकायों से आपातकालीन उपयोग प्राधिकरण (ईयूए) प्राप्त हुआ है। इसके बाद, दुनिया भर के कई देशों में टीकाकरण शुरू हो गया है। उपलब्ध COVID-19 टीकों में, दो mRNA- आधारित टीके, BNT162b2 और mRNA-1273, क्रमशः Pfizer- BioNTech और Moderna द्वारा विकसित किए गए हैं। EUA प्राप्त करने वाला एक अन्य टीका जॉनसन एंड जॉनसन का JNJ-78436735 है।

हालांकि नैदानिक ​​परीक्षणों से पता चला है कि सभी उपलब्ध टीके SARS-CoV-2 वायरस के खिलाफ प्रभावी हैं, उत्परिवर्तन के कारण वेरिएंट के उद्भव ने खतरा पैदा कर दिया है। की प्रभावकारिता टीका। इस कारण से, छोटी आणविक एंटीवायरल दवाएं महामारी को रोकने में मदद करने के लिए टीकों के महत्वपूर्ण पूरक हैं।

पिछले अध्ययनों से पता चला है कि मेजबान रक्षा पेप्टाइड्स (एचडीपी), जिसे एंटीमाइक्रोबायल पेप्टाइड्स (एएमपी) भी कहा जाता है, आमतौर पर लगभग 12 से 50 एमिनो एसिड के छोटे पेप्टाइड होते हैं। ये विदेशी रोगजनकों के खिलाफ रक्षा की पहली पंक्ति हैं। ये प्रोटीन न्यूट्रोफिल और म्यूकोसा में व्यक्त किए जाते हैं। वैज्ञानिकों ने प्रभावी एंटीबायोटिक्स, एंटीवायरल, एंटीफंगल और एंटीकैंसर एजेंटों को निर्धारित करने के लिए एचडीपी का व्यापक अध्ययन किया है।

अधिकांश एचडीपी में एक धनात्मक आवेशित चेहरे और एक हाइड्रोफोबिक चेहरे के साथ एक एम्फीफिलिक संरचना होती है। अपनी क्रिया के तरीके के बारे में, वैज्ञानिकों ने खुलासा किया कि एचडीपी नकारात्मक रूप से चार्ज किए गए फॉस्फोलिपिड हेडग्रुप के साथ बातचीत करके जीवाणु कोशिका झिल्ली को नुकसान पहुंचाते हैं।

द स्टडी

ब्रिलासिडिन एक छोटा सिंथेटिक एचडीपी है जिसमें ग्राम-पॉजिटिव और ग्राम-नेगेटिव बैक्टीरिया दोनों के खिलाफ जीवाणुरोधी गतिविधि होती है। फिलहाल, यह फेज 2 क्लिनिकल ट्रायल में है। पिछले अध्ययनों ने ब्रिलासिडिन की कार्रवाई के जीवाणुरोधी मोड का प्रदर्शन किया है, जिसमें झिल्ली व्यवधान और इम्यूनोमॉड्यूलेशन दोनों शामिल हैं। दिलचस्प बात यह है कि इस यौगिक का वर्तमान में अस्पताल में भर्ती COVID-19 रोगियों के लिए SARS-CoV-2 एंटीवायरल ड्रग उम्मीदवार के रूप में नैदानिक ​​परीक्षण चल रहा है।

हाल के एक अध्ययन में बताया गया है कि ब्रिलासिडिन ने SARS-CoV-2 वायरस के खिलाफ एक शक्तिशाली निरोधात्मक प्रभाव प्रदर्शित किया। शोधकर्ताओं ने इसकी क्रिया के तंत्र को वायरल अखंडता में व्यवधान बताया, जो मेजबान सेल में वायरस के प्रवेश को रोक सकता है। हालांकि, मेजबान कोशिकाओं पर ब्रिलासिडिन के प्रभाव और अन्य एचसीओवी के खिलाफ ब्रिलासिडिन की एंटीवायरल संपत्ति से संबंधित कोई सबूत प्रलेखित नहीं है।

पर प्रकाशित एक नया अध्ययन Biorxiv* प्रीप्रिंट सर्वर, कई मानव कोरोनवीरस के खिलाफ एंटीवायरल गतिविधि और ब्रिलासिडिन की क्रिया के तंत्र की जांच की। इस अध्ययन से यह भी पता चला है कि ब्रिलासिडिन सार्स-सीओवी-2 को रोकता है स्यूडोवायरस एकाधिक सेल लाइनों में प्रवेश। इस यौगिक में दोहरी एंटीवायरल क्रियाविधि है, जिसमें वायरस और मेजबान कोशिका दोनों को लक्षित करना शामिल है।

शोधकर्ताओं ने खुलासा किया कि एसिटाइल ब्रिलासिडिन SARS-CoV-2 स्यूडोवायरस प्रवेश को रोक नहीं सका। दिलचस्प बात यह है कि वर्तमान अध्ययन ने ब्रिलासिडिन की निरोधात्मक गतिविधि को कम करने में हेपरिन, एक हेपरान सल्फेट प्रोटियोग्लाइकेन्स (HSPGs) मिमिक के प्रभाव की सूचना दी। यह परिणाम ब्रिलासिडिन की कार्रवाई के एक नए तंत्र पर प्रकाश डालता है जिसमें मेजबान सेल पर एचएसपीजी के लिए इसका बंधन शामिल है, जिससे वायरल लगाव अवरुद्ध हो जाता है। वर्तमान अध्ययन ने HSPGs को SARS-CoV-2 के लिए अनुलग्नक कारक के रूप में रिपोर्ट किया है।

लेखकों ने खुलासा किया कि ब्रिलासिडिन में कई HCoV जैसे HCoV-229E, HCoV-OC43, और HCoV-NL63 के खिलाफ व्यापक स्पेक्ट्रम एंटीवायरल गतिविधि है। दिलचस्प बात यह है कि उन्होंने पाया कि इन विषाणुओं के खिलाफ एंटीवायरल तंत्र इसके विषाणुनाशक प्रभावों के अनुरूप है और एचएसपीजी के लिए बाध्यकारी है। वैज्ञानिकों ने आगे बताया कि, सेल कल्चर में हेपरिन की उपस्थिति में, ब्रिलासिडिन आंशिक रूप से कई HCoVs, जैसे, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 के खिलाफ अपनी एंटीवायरल क्षमता खो देता है। ड्रग टाइम-ऑफ-एडिशन प्रयोग के अनुसार, ब्रिलासिडिन दो अलग-अलग चरणों में एक एंटीवायरल एजेंट के रूप में कार्य करता है, अर्थात, जब वायरस शुरू में मेजबान सेल से जुड़ा होता है और मेजबान कोशिकाओं में आक्रमण के बाद जल्दी प्रवेश करता है।

इस अध्ययन का एक अन्य महत्वपूर्ण पहलू ड्रग कॉम्बिनेशन थेरेपी है, जिससे पता चला कि ब्रिलासिडिन का सेल कल्चर में HCoV-OC43 के खिलाफ रेमेडिसविर (FDA-अनुमोदित SARS-CoV-2 थैरेप्यूटिक्स) के साथ एक मजबूत सहक्रियात्मक प्रभाव है।

निष्कर्ष

वर्तमान शोध से पता चला है कि ब्रिलासिडिन एक संभावित एंटीवायरल एजेंट है जिसमें दोहरी एंटीवायरल क्रियाविधि होती है, अर्थात, वायरल अटैचमेंट को बाधित करने और वायरल कणों की अखंडता को बाधित करने के लिए मेजबान सेल सतह एचएसपीजी को लक्षित करना, उन्हें निष्क्रिय बनाना। दोहरी कार्रवाई वायरल प्रतिरोध के विकास को धीमा कर सकती है। कई कोरोनवीरस के खिलाफ कार्रवाई और व्यापक स्पेक्ट्रम एंटीवायरल गतिविधि के अपने तंत्र को ध्यान में रखते हुए, लेखक ब्रिलासिडिन आधारित उपचार के विकास की सलाह देते हैं जो मौजूदा और भविष्य में उभरते कोरोनावायरस के खिलाफ प्रभावी हो सकता है।

*महत्वपूर्ण सूचना

bioRxiv प्रारंभिक वैज्ञानिक रिपोर्ट प्रकाशित करता है जिनकी सहकर्मी-समीक्षा नहीं की जाती है और इसलिए, उन्हें निर्णायक नहीं माना जाना चाहिए, नैदानिक ​​अभ्यास/स्वास्थ्य संबंधी व्यवहार का मार्गदर्शन करना चाहिए, या स्थापित जानकारी के रूप में माना जाना चाहिए।

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