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स्टेनोपैरिब इन विट्रो में SARS-CoV-2 वेरिएंट को प्रभावी ढंग से रोकता है


स्टेनोपैरिब, जो एक छोटा अणु है जिसे 2X-121 के रूप में भी जाना जाता है, स्तनधारी पॉली (ADP-राइबोस) पोलीमरेज़ (PARPs) का अवरोधक है। स्टेनोपैरिब मेजबान के रास्ते को प्रभावित करके वायरल प्रतिकृति को रोकता है; इस प्रकार, यह एक मेजबान-लक्षित चिकित्सीय है।

प्रीप्रिंट सर्वर पर प्रकाशित एक नया अध्ययन बायोरेक्सिव* चार गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम कोरोनावायरस 2 (SARS-CoV-2) चिंता के वेरिएंट (VOCs) के खिलाफ स्टेनोपैरिब की एंटीवायरल गतिविधि का आकलन करता है। यह अध्ययन स्टेनोपैरिब और रेमेडिसविर के संयोजन द्वारा SARS-CoV-2 अल्फा संस्करण के निषेध पर भी केंद्रित है।

अध्ययन: स्टेनोपैरिब, सेलुलर पॉली (एडीपी-राइबोस) पोलीमरेज़ (PARPs) का अवरोधक, SARS-CoV-2 वेरिएंट के इन विट्रो प्रतिकृति में अवरोध. छवि क्रेडिट: फोटोक्रेओ माइकल बेडनारेक / शटरस्टॉक डॉट कॉम

स्टेनोपैरिब

46 SARS-CoV-2 वेरिएंट हैं और केवल दो एंटीवायरल ड्रग्स, रेमेडिसविर और मोलनुपिरवीर हैं, जिन्हें वर्तमान में यूनाइटेड स्टेट्स फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (FDA) द्वारा अनुमोदित किया गया है। रेमेडिसविर और मोलनुपिरवीर वायरल राइबोन्यूक्लिक एसिड (आरएनए) -निर्भर आरएनए पोलीमरेज़ (आरडीआरपी) की गतिविधि को प्रभावित करते हैं। इसके विपरीत, स्टेनोपैरिब मेजबान पॉली (एडीपी-राइबोज) पोलीमरेज़ (PARP) को रोकता है, इस प्रकार वायरल प्रतिकृति को बाधित करने के लिए मेजबान पथ को प्रभावित करता है।

रेमडेसिविर कोशिका में वायरल प्रवेश के बाद वायरल प्रतिकृति को रोकता है, जबकि स्टेनोपैरिब वायरस के प्रवेश और प्रवेश के बाद की प्रक्रियाओं को रोकता है।

पहले का कृत्रिम परिवेशीय अध्ययनों से पता चला है कि स्टेनोपैरिब SARS-CoV-2 USA-WA1/2020 और मानव कोरोनावायरस-NL63 (HCoV-NL63) को रोकता है, जो एक मानव मौसमी श्वसन कोरोनावायरस है। यह अंत करने के लिए, यह एजेंट एक खुराक पर निर्भर तरीके से वायरस के गुणन और सेल टू सेल प्रसार को दबा देता है।

स्टेनोपैरिब SARS-CoV-2 VOCs को रोकता है

चूंकि स्टेनोपैरिब एक मेजबान प्रोटीन को रोकता है, स्टेनोपैरिब की एंटीवायरल गतिविधि को सभी प्रकार के उपभेदों को रोकना चाहिए। वर्तमान अध्ययन ने SARS-CoV-2 67 जर्मनी/BavPat1/2020 जंगली-प्रकार के तनाव (wt), साथ ही साथ अल्फा, बीटा, गामा SARS-CoV- सहित चार SARS-CoV-2 उपभेदों के खिलाफ स्टेनोपैरिब की गतिविधि का पता लगाया। 2 वीओसी।

SARS-CoV-2 उपभेदों को स्टेनोपैरिब के सीरियल कमजोर पड़ने के साथ मिलाया गया और वेरो E6 ग्रीन मंकी किडनी कोशिकाओं में स्थानांतरित कर दिया गया। वायरस के लिए सकारात्मक धुंधलापन का अनुमान लगाने के लिए वीरोस्पॉट परख की गई थी।

स्टेनोपैरिब ने SARS-CoV-2 के सभी चार परीक्षण किए गए उपभेदों में खुराक पर निर्भर तरीके से वायरस प्रतिकृति को रोक दिया। दिलचस्प बात यह है कि रेमेडिसविर के साथ संयोजन में उपयोग किए जाने पर भी, बीटा संस्करण को बाधित करने के लिए स्टेनोपैरिब की उच्च सांद्रता की आवश्यकता होती है। ऐसा इसलिए हो सकता है क्योंकि बीटा संस्करण तेजी से प्रतिकृति करता है और संक्रमण और कोशिका के भीतर परिपक्व वायरस की उपस्थिति के बीच की अवधि कम होती है।

स्टेनोपैरिब और रेमेडिसविर सहक्रियात्मक रूप से कार्य करते हैं

वर्तमान अध्ययन के शोधकर्ताओं ने अल्फा संस्करण के खिलाफ स्टेनोपैरिब और रेमेडिसविर के संयोजन की निरोधात्मक कार्रवाई का भी मूल्यांकन किया। वेरो ई6 कोशिकाओं को अल्फा संस्करण से संक्रमित किया गया था, जिसके बाद प्लाक कमी परख का उपयोग करके स्टेनोपैरिब की गतिविधि का आकलन किया गया था। सजीले टुकड़े मृत या नष्ट कोशिकाओं के क्षेत्र होते हैं जो धुंधला होने के बाद संक्रमित सेल मोनोलेयर में छोटे, स्पष्ट क्षेत्रों के रूप में दिखाई देते हैं।

विश्लेषण के लिए, स्टेनोपैरिब की कम खुराक को रेमेडिसविर के पहले रिपोर्ट किए गए 50% प्रभावी एकाग्रता (ईसी 50) के साथ जोड़ा गया था। संक्रमित, अनुपचारित कोशिकाओं की तुलना में न तो स्टेनोपैरिब और न ही रेमेडिसविर ने प्लाकिंग दक्षता में 50% से अधिक की कमी हासिल की।

संयुक्त होने पर, दवाओं ने सहक्रियात्मक रूप से काम किया और पट्टिका अवरोध 90% से अधिक हो गया। यह गतिविधि अकेले दवा के साथ हासिल की गई गतिविधि से बेहतर थी। विशेष रूप से, इस संयोजन ने महत्वपूर्ण साइटोटोक्सिसिटी का कारण नहीं बनाया।

चूंकि रेमेडिसविर और स्टेनोपैरिब दोनों में कार्रवाई के दो अलग-अलग तंत्र हैं, इसलिए इन दवाओं का संयुक्त प्रभाव सहक्रियात्मक प्रतीत होता है। यह प्रत्येक दवा की अलग-अलग खुराक को कम करके अवांछनीय दुष्प्रभावों को कम करने का संभावित लाभ प्रदान करता है।

SARS-CoV-2 वेरिएंट पर स्टेनोपैरिब और रेमेडिसविर के लिए खुराक-प्रतिक्रिया वक्र। ए। आशुलिपि बी। रेमडेसिविर। वेरो E6 कोशिकाएं (ATCC CRL-1586) 20 घंटे के लिए SARS-CoV-2 जंगली प्रकार (wt) या संकेत के अनुसार स्टेनोपैरिब या रेमेडिसविर की उपस्थिति या अनुपस्थिति में संकेतित वेरिएंट से संक्रमित थीं। परिणाम चौगुनी कुओं का औसत अंश है जो SARS-CoV-2 (y-अक्ष) बनाम अवरोधकों (x-अक्ष) की एकाग्रता के लिए सकारात्मक धुंधलापन प्रदर्शित करता है। इन आंकड़ों का इस्तेमाल ईसी का अनुमान लगाने के लिए किया गया था50 स्टेनोपैरिब और रेमडेसिविर का। चुनाव आयोग50 एएटी बायोक्वेस्ट (“क्वेस्ट ग्राफ ™ ईसी .) से ऑनलाइन कैलकुलेटर की सहायता से मूल्यों का अनुमान लगाया गया था50कैलकुलेटर।” एएटी बायोक्वेस्ट, इंक, 26 अक्टूबर 2020, https://www.aatbio.com/tools/ec50-calculator) वायरस; वाइल्ड-टाइप (wt): BetaCoV/म्यूनिख/BavPat1/2020, यूरोपियन वायरस आर्काइव ग्लोबल। अल्फा: यूएसए/सीए_सीडीसी_5574/2020, बीईआई संसाधन, कैट#एनआर-54011। बीटा: hCoV-19/दक्षिण अफ्रीका/KRISP-K005325/2020, BEI संसाधन। गामा: एचसीओवी-19/जापान/टीवाई7-503/2021 (ब्राजील पी.1), बीईआई संसाधन।

स्टेनोपैरिब मोड ऑफ़ एक्शन

डीएनए की मरम्मत में PARP एंजाइमों की भूमिका होती है; हालांकि, PARP परिवार के कई सदस्यों के पास अन्य अतिरिक्त कार्य हैं। 18 ज्ञात मानव PARPs वायरल प्रतिकृति को अलग-अलग प्रभावित करते हैं; जबकि कुछ अस्थायी गतिविधि प्रदर्शित करते हैं, अन्य एंटीवायरल गतिविधि प्रदर्शित करते हैं।

संक्रमण के दौरान SARS-CoV-2 न्यूक्लियोकैप्सिड (N) प्रोटीन मोनो ADP राइबोसिलेटेड (MARylated) होता है। वायरल प्रतिकृति और मेजबान कोशिका चक्र के मॉड्यूलेशन के लिए एन प्रोटीन की स्थिरता आवश्यक है।

अब तक, SARS-CoV-2 में पहचाना गया एकमात्र ADPR लक्ष्य N प्रोटीन है। यह संशोधन कई कोरोनावायरस परिवारों में प्रचलित है; इस प्रकार, वायरस जीनोम संरचना को विनियमित करने में ADPR की भूमिका हो सकती है।

रेमेडिसविर और मोलनुपिरवीर वायरल प्रतिकृति को बाधित करने के लिए जाने जाते हैं, जबकि स्टेनोपैरिब कई लक्ष्यों के माध्यम से कार्य करता है। वर्तमान अध्ययन इस अवधारणा का प्रमाण प्रदान करता है कि स्टेनोपैरिब और रेमेडिसविर या मोलनुपिरवीर का संयोजन सार्स-परिवार को रोकने में शक्तिशाली हो सकता है। कोरोनावाइरस, SARS-CoV-2 सहित।

अध्ययन का महत्व

SARS-CoV-2 से दुनिया भर में 247 मिलियन से अधिक संक्रमण और 5 मिलियन से अधिक मौतें हुई हैं। टीकाकरण के साथ भी, महामारी जारी है क्योंकि नए SARS-CoV-2 वेरिएंट टीकाकरण के प्रतिरोध की डिग्री प्रदर्शित कर सकते हैं। इसलिए, प्रभावी चिकित्सा की आवश्यकता है।

स्टेनोपैरिब SARS-CoV-2 जंगली-प्रकार और भिन्न उपभेदों की प्रतिकृति को प्रभावी ढंग से रोकता है कृत्रिम परिवेशीय. स्टेनोपैरिब जैसी मेजबान-लक्षित दवा COVID-19 रोगियों के लिए एक स्टैंडअलोन थेरेपी के रूप में, या एक एंटीवायरल दवा जैसे रेमेडिसविर या मोलनुपिरवीर के संयोजन में फायदेमंद हो सकती है।

*महत्वपूर्ण सूचना

Biorxiv प्रारंभिक वैज्ञानिक रिपोर्ट प्रकाशित करता है जिनकी सहकर्मी-समीक्षा नहीं की जाती है और इसलिए, उन्हें निर्णायक नहीं माना जाना चाहिए, नैदानिक ​​अभ्यास/स्वास्थ्य संबंधी व्यवहार का मार्गदर्शन करना चाहिए, या स्थापित जानकारी के रूप में माना जाना चाहिए।

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