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COVID-19 जोखिम वाले स्थान पर एक उम्मीदवार प्रभावकारक जीन की पहचान


चल रहे कोरोनावायरस रोग 2019 (COVID-19) महामारी एक उपन्यास कोरोनवायरस, अर्थात् गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम कोरोनावायरस -2 (SARS-CoV-2) के कारण हुई है। अब तक, इस वायरस ने दुनिया भर में पांच मिलियन से अधिक लोगों के जीवन का दावा किया है। हालांकि अधिकांश संक्रमित व्यक्ति हल्के फ्लू जैसे लक्षणों से पीड़ित होते हैं, अन्य लोग तीव्र श्वसन संकट के साथ गंभीर निमोनिया से पीड़ित होते हैं। गंभीर संक्रमण के मामले में, SARS-CoV-2 साइटोकाइन रिलीज, एंडोथेलियल क्षति, तीव्र गुर्दे की चोट, मायोकार्डिटिस, और माइक्रोवैस्कुलर और मैक्रोवास्कुलर थ्रॉम्बोसिस के माध्यम से कई अंग विफलता का कारण बन सकता है।

अध्ययन: COVID-19 जोखिम वाले स्थान पर एक उम्मीदवार प्रभावकारक जीन के रूप में LZTFL1 की पहचान. छवि क्रेडिट: वाचरा / शटरस्टॉक

SARS-CoV-2 जीनोम का आनुवंशिक विश्लेषण

वैज्ञानिकों ने जीनोम-वाइड एसोसिएशन स्टडीज (जीडब्ल्यूएएस) के महत्व का संकेत दिया है ताकि जटिल बीमारियों को प्रभावित करने वाले विशिष्ट जीन और मार्गों की पहचान की जा सके। इस तरह की पहचान प्रभावी दवाओं के विकास में मदद करती है। कई GWAS अध्ययनों ने हाल ही में SARS-CoV-2 के जीनोम, यानी 3p21.31 के एक गुणसूत्र क्षेत्र की पहचान की है, जो गंभीर संक्रमण से मजबूती से जुड़ा है। एक अन्य अध्ययन ने सफलतापूर्वक एक ऐसे स्थान की पहचान की है जो दृढ़ता से COVID-19 संक्रमण की संवेदनशीलता से जुड़ा हुआ है।

हालांकि पिछले अध्ययनों से पता चला है कि निएंडरथल डीएनए से 3p21.31 जोखिम हैप्लोटाइप उत्पन्न होता है, साठ साल से कम श्वसन संकट और मृत्यु दर के बढ़ते जोखिम से संबंधित कारण जीन (एस) और कारण प्रकार स्पष्ट नहीं हैं। GWAS के पीछे कारण जीन और तंत्र को निर्धारित करने में कठिनाइयों में से एक यह है कि ये वेरिएंट आमतौर पर दूसरों के साथ लिंकेज डिसिपिलिब्रियम (LD) में होते हैं। ये संरचनात्मक बहुरूपता, विलोपन, सम्मिलन आदि से गुजर सकते हैं। इन GWAS अध्ययनों की एक और कठिनाई में कई तंत्रों की उपस्थिति शामिल है जो वेरिएंट के प्रभाव को प्रभावित करते हैं। एन्हांसर्स को प्रभावित करने वाले वेरिएंट का अनुवाद करना (जैसे, सीआईएस-नियामक तत्व) चुनौतीपूर्ण है क्योंकि कई एन्हांसर्स केवल विशिष्ट सेल प्रकारों में या विशिष्ट समय पर ही चालू होते हैं।

एक नया अध्ययन

में प्रकाशित एक नया अध्ययन प्रकृति आनुवंशिकी, GWAS द्वारा पहचाने गए अनुक्रम भिन्नता के प्रभावों को डिकोड करने के लिए एक व्यापक मंच विकसित करने पर केंद्रित है। इस अध्ययन ने कम्प्यूटेशनल और वेट-लैब प्रायोगिक रिपोर्टों को प्रभावकारी जीन, प्रेरक वेरिएंट और संबंधित सेल प्रकारों की पहचान का वर्णन करने के लिए जोड़ा है। लेखकों ने संभावित प्रोटीन-कोडिंग अनुक्रम वेरिएंट से संभावित प्रोटीन-कोडिंग अनुक्रम वेरिएंट की जांच की। इसके बाद, मशीन लर्निंग और आरएनए सीक्वेंसिंग (आरएनए-सीक्यू) विश्लेषण के संयोजन का उपयोग करके वेरिएंट के ब्याह स्थलों का निर्धारण किया गया।

इस अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने पारंपरिक जीनोमिक विधियों को मशीन लर्निंग के साथ जोड़ा ताकि यह निर्धारित किया जा सके कि वेरिएंट भीतर पाए गए और प्रभावित हुए सीआईएसरोग-संबंधी सेल प्रकारों की एक श्रृंखला से -नियामक अनुक्रम। इससे शोधकर्ताओं को प्रमुख सेल प्रकारों को निर्धारित करने और संभावित प्रेरक संस्करण की पहचान करने में मदद मिली।

इस अध्ययन ने उपयुक्त सेल प्रकार में उम्मीदवार बढ़ाने वाले अनुक्रम के साथ शारीरिक संपर्क में जीन प्रमोटरों की पहचान करने के लिए गुणसूत्र संरचना कैप्चर (3 सी) विश्लेषण का भी उपयोग किया। नतीजतन, जीन-अभिव्यक्ति विश्लेषण का उपयोग करके सभी डेटा को आत्मसात कर लिया गया। जीनोम एडिटिंग का उपयोग करके विशिष्ट वेरिएंट के नियामक प्रभावों का अध्ययन किया गया।

एलजेडटीएफएल1 और COVID-19

इस अध्ययन में, लेखकों ने संभावित संस्करण के रूप में rs17713054 की पहचान की। उन्होंने यह भी तय किया एलजेडटीएफएल1 फुफ्फुसीय उपकला कोशिकाओं में एक उम्मीदवार प्रभावकारक जीन के रूप में, 3p21.31 स्थान पर COVID-19 संक्रमण से दृढ़ता से जुड़ा हुआ है। उन्होंने आगे कहा कि एपिथेलियल-मेसेनकाइमल संक्रमण (EMT) प्रासंगिक संक्रमण प्रतिक्रिया मार्ग है जिसे द्वारा नियंत्रित किया जाता है एलजेडटीएफएल1. वैज्ञानिकों ने संकेत दिया है एलजेडटीएफएल1 एक उम्मीदवार कारण जीन है जो श्वसन विफलता के जोखिम को दो गुना बढ़ा देता है।

इस अध्ययन से पता चला है कि एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (एसएनपी) का जोखिम एलील, rs17713054 ए, एक एपिथेलियल-एंडोथेलियल-फाइब्रोब्लास्ट एन्हांसर को बढ़ाकर प्रतिलेखन को बढ़ाता है जिसे एक दूसरे सीसीएएटी / एन्हांसर-बाइंडिंग प्रोटीन बीटा (सीईबीपीबी) मोटिफ के अतिरिक्त के माध्यम से बढ़ावा दिया जाता है। . वैज्ञानिकों ने माइक्रो कैप्चर-सी (एमसीसी) का प्रदर्शन किया है, जो एक उन्नत विश्लेषणात्मक विधि है जिसने एलजेडटीएफएल 1 को आरएस 17713054 बढ़ाने वाले के साथ बातचीत करने वाले एकमात्र जीन के रूप में पहचानने में मदद की। हालाँकि, यह 3p21.31 पर एकमात्र कारण जीन नहीं हो सकता है।

ट्रांसक्रिप्टोम-वाइड एसोसिएशन स्टडी (TWAS) के एक जोड़े ने 3p21.31 पर ग्यारह उम्मीदवार जीन की पहचान की। हालाँकि, केवल दो जीन, अर्थात, एलजेडटीएफएल1 तथा एसएलसी6ए20, ने rs17713054 बढ़ाने और फेफड़ों की अभिव्यक्ति मात्रात्मक विशेषता लोकी के साथ मजबूत 3C संपर्क दिखाया। वैज्ञानिकों ने पाया कि दोनों एलजेडटीएफएल1 तथा एसएलसी6ए20 rs17713054 जोखिम एलील की उपस्थिति में जीन की उच्च अभिव्यक्ति होती है।

की जैविक भूमिका एसएलसी6ए20 SARS-CoV-2 संक्रमण अभी तक स्पष्ट नहीं है। पिछले अध्ययनों ने संकेत दिया है कि एसएलसी6ए20 मुख्य रूप से गुर्दे और जठरांत्र संबंधी मार्ग में व्यक्त किया जाता है। यह मेंडेलियन रोग से भी जुड़ा हुआ है जो गुर्दे की पथरी का कारण बनता है क्योंकि ग्लाइसिन नेफ्रॉन में। एलजेडटीएफएल1 फुफ्फुसीय उपकला कोशिकाओं में अत्यधिक व्यक्त किया जाता है जिसमें सिलिअटेड उपकला कोशिकाएं शामिल होती हैं। ये कोशिकाएं SARS-CoV-2 संक्रमण के लिए प्राथमिक सेलुलर लक्ष्य हैं। पहले के एक अध्ययन से यह भी पता चला है कि LZTFL1 जीन एपिथेलियल मार्कर E-Cadherin से जुड़े साइटोसोलिक ल्यूसीन ज़िपर प्रोटीन को एनकोड करता है। यह प्रोटीन कई सिग्नलिंग अणुओं की तस्करी से जुड़ा है।

निष्कर्ष

शोधकर्ताओं ने 3p21.31 को COVID-19 जोखिम ठिकाने के रूप में निर्धारित किया है और यह भी दिखाया है कि गंभीर संक्रमण का एक उच्च जोखिम की अभिव्यक्ति में वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है एलजेडटीएफएल1, एक ज्ञात EMT अवरोधक। लेखकों ने फुफ्फुसीय रोगजनन में एलजेडटीएफएल1 और ईएमटी की संभावित भूमिका पर अधिक अध्ययन की सिफारिश की।

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